微流控器官培养
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微流控器官培养

器官芯片( Organs-on-a-chips)是一种利用微加工技术,在微流控芯片上制造出能够模拟人类器官的主要功能的仿生系统。除了具有微流控技术微型化、集成化、低消耗的特点外,器官芯片技术能够精确地控制多个系统参数,如化学浓度梯度、流体剪切力、以及构建细胞图形化培养、组织-组织界面与器官-器官相互作用等,从而模拟人体器官的复杂结构、微环境和生理学功能。

细胞的生长需通过各种复杂的外环境与内环境的协同作用共同完成,因此在建立体外生理学模型时需要考虑外界环境参数的真实性。 将微流控技术与微加工、细胞生物学相结合而产生的器官芯片技术在对外界环境参数的控制中具有其他技术难以比拟的能力,通过产生流体剪切力、机械应力、生化浓度梯度等理化刺激,细胞能够响应这些刺激而发生自组装,展现更加真实的生理学功能,因而在体外生理学模型建立中具有特殊的优势。


(1)产生流体剪切力
流体的流动会产生剪切力,人体内每时每刻都存在着流体的流动,而传统静态培养却无法给与系统剪切力。微流控技术能够通过微泵灌流实现细胞的动态培养,这有利于稳定地给予细胞营养物质并及时将废物排出,且相比于静态培养,细胞所处的动态环境与体内更为相似。


(2)提供动态的机械应力
人体内存在着与生命活动相关的压力如血压、肺部压力、骨骼压力等。这种稳态压力对于维持机体的生理学功能如组织形成、细胞的分化甚至是肿瘤的形成具有重要的作用。 微流控技术能够利用弹性多孔膜制造周期性的机械应力,例如将细胞培养于多孔膜上,利用外界作用力使多孔膜发生形变从而模拟部分生理功能,如肺的呼吸、肠道蠕动以及心脏收缩等。


(3)形成浓度梯度
由于在微尺度下,流体主要以层流形式运动,这有利于在通道中产生各种类型的浓度梯度。以浓度梯度作为驱动的各种生化信号对于许多生理过程如细胞迁移、分化、免疫反应以及癌症的转移等起着关键的作用。微流控技术能够通过改变流速与通道尺寸,并利用微阀、微泵技术或独特的通道设计等实现稳定的、三维的生化浓度梯度,从而模拟人体内各种复杂的生理学过程。


(4)实现细胞图案化培养
人体的组织不是由单一的细胞堆叠而成,而是需要多种细胞有序的排列,通过复杂的相互作用形成功能化的整体。 微流控技术对细胞具有超强操控能力,模板法、表面修饰、电化学法、层流、微柱结构等都有助于实现在芯片上的细胞图案化。 这对构建具有一定复杂几何结构的体外生理学模型大有裨益,同时能够为研究细胞-细胞相互作用、细胞-细胞外基质相互作用提供一个理想的平台。

经过近几年来的快速发展,研究人员已经在微流控芯片上实现了众多人体器官的构建如芯片肝、芯片肺、芯片肠、芯片肾、芯片血管、芯片心脏以及多器官芯片等。其中,肺是人的呼吸器官,肺泡是肺部气体交换的主要部位,也是肺的功能单位。肺泡由一层单层上皮细胞和肺毛细血管内层的内皮细胞构成,具有复杂的生理结构。 因此,传统的体外培养模式难以对肺的生理模型进行准确模拟,而微流控技术因其对流体流量及芯片尺寸的精确控制、持续的流体灌输以及持续的气体交换能力为建立体外肺模型与肺的病理学研究提供了一个强有力的平台。 如下图a是一个双层芯片肺以模拟人的呼吸过程的结构图。


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芯片肺:(a)有循环抽吸功能的微加工肺;(b)生理呼吸运动;(c)3个PDMS层的不可逆键合;(4)侧边腔室的化学刻蚀;(5)从上部观察的完整芯片系统


从图a中可以看出见,该芯片分为上下两层,上层为气体通道,下层为液体通道,中间由一个多孔弹性的 PDMS 膜将其分隔,膜的上侧培养置于气-液界面的人肺泡上皮细胞,下侧则是浸润在动态流体环境中的血管内皮细胞,从而模拟人肺泡-毛细血管屏障;同时在通道的左右两侧存在两个与真空泵连接的侧通道,通过有规律的真空条件变化,引起 PDMS膜发生形变以模拟人呼吸时肺泡壁的扩张和收缩。


微流控器官培养套装:一种致力于细胞培养的微流体系统,包括了进入器官培养领域所需要的全部组件。


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器官培养套装的优势:
1、控制压力和真空
     非常适合模仿生理条件
2、在介质或药物之间快速切换
     用于成像细胞对各种介质或药物的反应
3、稳定&无脉冲流量
     精确控制液体流量
4、流速范围广
     从0.01 μL/min到5 mL/min
5、设计流量注入序列
     创建复杂的模式,例如模拟生理条件的振荡流。

器官培养套装适用的领域:
●肠芯片
●肺芯片
●肝芯片
●皮肤芯片
●心脏芯片
●肾芯片
●血栓通芯片
●神经或心血管网络芯片


参考文献

Alexandre Grassart, ValérieMalardé, Samy Gobaa, Anna Sartori-Rupp, Jordan Kerns, Katia Karalis, Benoit Marteyn, Philippe Sansonetti, Nathalie Sauvonnet, Bioengineered Human Organ-on-Chip Reveals Intestinal Microenvironment and Mechanical Forces Impacting Shigella Infection, Cell Host & Microbe, 2019, 26(3): 435 - 444. doi.org/10.1016/j.chom.2019.08.007


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